von Willebrandova nemoc

Von Willebrandova choroba (vWD) je způsobena nedostatkem plazmatického von Willebrand factoru (vWF). VWF je krevní glykoprotein (nikoli enzym), který hraje roli v krevním srážení. Jeho primární funkcí je vázat se na ostatní proteiny (např. stabilizuje Faktor VIII) a usnadňovat agregaci a adhezi trombocytů v místě poranění. Deficit nebo porucha funkce vWF způsobuje krvácivé stavy, které jsou nejvíce patrné ve tkáních, kde krev protéká tenkými cévami. VWD se projevuje jako sklon ke krvácení z kůže a sliznic. Nemoc může být dědičná nebo získaná.
U psů, stejně jako u lidí, byly rozpoznány tři typy vWD. Zatím bylo identifikováno několik genových variant, které souvisí s von Willebrandovou nemocí. Lze očekávat, že další varianty budou ještě objeveny.

vWD typ I

VWD typ I je nejčastější a nejméně vážná forma vWD u savců. Je děděna autosomálně recesivně. Nemoc je charakteristická nižší koncentrací vWF v plazmě, struktura proteinu bývá nenarušená. U postižených jedinců mohou nastávat krvácivé stavy. VWD typ I se vyskytuje například u plemen: Bernský salašnický pes, Dobrman, Manchester teriér, Kerry blue terrier, Welsh Corgi Pembroke, Pudl (všechny varianty), Golden retriever.

Kauzální mutací je c.7437G>A v exonu 43 ve vWF genu (NM_001002932.1). Mutace se nachází v sestřihovém místě, ve kterém u zdravých jedinců (genotyp c.7437GG) dochází k sestřihu při tvorbě von Willebrandova faktoru. Kromě toho existuje alternativní střihové místo, které se aktivuje v případě přítomnosti varianty c.7437A. Z toho vyplývá, že v těle postiženého jedince vzniká také von Willebrandův faktor, ale o jiném počtu aminokyselin. Přítomnost tohoto cryptického vWF předchází nepřiměřenému krvácení.

Mutace je děděna autosomálně recesivně. Tzn, že nemoc se projeví pouze u jedince, který zdědí mutaci od obou rodičů. Jedinec s jednou mutovanou alelu bude přenašeč nemoci bez klinických příznaků.

Citace:

Gentilini, F., Turba, M.E. : Two novel real-time PCR methods for genotyping the von Willebrand disease type I mutation in Doberman Pinscher dogs. Vet J 197:457-60, 2013. Pubmed reference: 23911791. DOI: 10.1016/j.tvjl.2013.02.023.

Brewer, G.J., Venta, P.J., Schall, W., Yuzbasiyan-Gurkan, V., Li, J. : DNA tests for von Willebrand’s disease in Dobermans, Scotties, Shelties and Manchester terriers. Canine Practice 23:45, 1998.

Von Willebrandova nemoc typ II (vWD II)

Von Willebrandova nemoc II. typu je dědičně podmíněnou poruchou srážlivosti krve. Způsobuje mnohem závažnější krvácení než von Willibrandtova nemoc I. typu a pokud nedojde k přímému poranění, je velice těžké zjistit, zdali pes nese tuto mutaci a je tedy postižen tímto onemocněním. V krevní plazmě se nachází Willebrandův faktor (VWF), který je zodpovědný za správný průběh srážení krve. Pokud však dojde k deficienci a snížení aktivity tohoto faktoru, což je typický znak doprovázející tuto nemoc, nastává problém.

VWF jsou produkovány cévním endotelem, subendotelem a megakaryocyty. Cirkulují v krvi a tvoří největší proteinové molekuly, jejichž hlavní funkcí je zajistit stabilizaci koagulačního faktoru VIII a napomoci adhezi destiček na cévní subendotel. U postižených jedinců dochází k závažným krvácivým stavům, a to zejména pokud dojde k nějakému traumatickému incidentu či poranění. Zejména ohaři, kteří jsou využíváni k lovu, jsou v tomto směru vysoce rizikovou skupinou u níž jsou případná zranění velice pravděpodobná. Tento konkrétní typ onemocnění byl zjištěn u německých krátkosrstých ohařů, německých drátosrstých ohařů a kolií.

VWD II je autozomálně recesivní dědičné onemocnění, které je spojené s mutací v exonu 28 vWD genu. V sekvenci lze pozorovat záměnu aminokyseliny A za G. Pokud potomek od obou svých rodičů zdědí mutovanou alelu, je nemocen, a tudíž označen jako P/P (positivní/positivní). Právě provedení molekulárně genetického testu může sloužit k potvrzení této diagnózy. Přenašeči mutovaného genu, označovaní N/P (negativní/pozitivní, heterozygoti), mají mutovaný gen pouze od jednoho z rodičů a jsou bez klinických příznaků. Přenášejí ovšem nemoc na své potomky. Při krytí dvou heterozygotů (N/P) tedy bude teoreticky 25% potomků zdravých, 50% potomků budou přenašeči a 25% zdědí obě mutované alely od svých rodičů a budou tudíž postiženi tímto onemocněním.

Citace:

Kramer, J. W., et al. „A von Willebrand’s factor genomic nucleotide variant and polymerase chain reaction diagnostic test associated with inheritable type-2 von Willebrand’s disease in a line of German shorthaired pointer dogs.“ Veterinary Pathology Online 41.3 (2004): 221-228.

Gavazza, Alessandra, et al. „Estimated prevalence of canine type 2 von Willebrand disease in the Deutsch-Drahthaar (German wirehaired Pointer) in Europe.“ Research in Veterinary science 93.3 (2012): 1462-1466.

Type 3 von Willebrand’s disease in a Shetland sheepdog. Pathak EJ. Can Vet J. 2004 Aug; 45(8):685-7.

Rieger M, Schwarz HP, Turecek PL, Dorner F, van Mourik JA, Mannhalter C: Identification of mutations in the canine von Willebrand factor gene associated with type III von Willebrand disease; Thromb Haemost. 1998 Aug;80(2):332-7